新型寵物用抗寄生蟲(chóng)藥：米爾貝肟
隨著人們生活水平的提高，寵物養(yǎng)殖的熱潮逐漸興起，國(guó)內(nèi)養(yǎng)殖寵物的熱潮方興未艾，然而目前國(guó)內(nèi)專門針對(duì)寵物的獸醫(yī)藥產(chǎn)品尚不健全。本文著重介紹“十一五”科技支撐項(xiàng)目重點(diǎn)研究的抗寵物體內(nèi)外寄生蟲(chóng)的新藥——米爾貝肟。
該藥物在世界各地的專利保護(hù)將在2010年左右過(guò)期，因此在近幾年開(kāi)展關(guān)于該藥的制劑、配伍、藥代動(dòng)力學(xué)的研究具有明顯的前瞻性，由于國(guó)內(nèi)還沒(méi)有關(guān)于該藥物研究的文獻(xiàn)，本人特將國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)翻譯整理成文，以饗讀者。
一、米爾貝肟的發(fā)展沿革
米爾貝肟(C31H43NO7)為日本三共株式會(huì)社于1967年發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)將近二十年的改良于1986年正式以商品名米爾貝霉素A在日本上市，為當(dāng)時(shí)唯一單一成分可以同時(shí)防治犬心絲蟲(chóng)及腸道寄生蟲(chóng)的產(chǎn)品;美國(guó)于上世紀(jì)90年代初批準(zhǔn)該藥上市，2003年又批準(zhǔn)該藥與氯芬奴隆的復(fù)方藥品上市;我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)在諾華公司的極力爭(zhēng)取下于1997年正式上市，商品名為倍脈心。
該藥是目前防治犬貓?bào)w內(nèi)外寄生蟲(chóng)的特效藥，能特效防治心絲蟲(chóng)，高效防治鉤蟲(chóng)、圓蟲(chóng)、鞭蟲(chóng)、蛔蟲(chóng)等體內(nèi)寄生蟲(chóng)，以及毛囊蟲(chóng)、疥癬、虱、跳蚤等體外寄生蟲(chóng)。
二、作用機(jī)制
無(wú)脊椎動(dòng)物(如體內(nèi)外寄生蟲(chóng))主要神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)為GABA(γ-氨基丁酸)，米爾貝肟進(jìn)入寄生蟲(chóng)體內(nèi)會(huì)強(qiáng)化GABA的結(jié)合力使氯離子持續(xù)進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)，使膜電位持續(xù)超極化狀態(tài)而中斷神經(jīng)傳導(dǎo)，造成寄生蟲(chóng)癱瘓麻痹而死亡;而哺乳類動(dòng)物體內(nèi)則僅有少量的GABA存在于中樞神經(jīng)內(nèi)，但因米爾貝肟無(wú)法通過(guò)血腦屏障，所以對(duì)哺乳類動(dòng)物的神經(jīng)傳導(dǎo)并不會(huì)造成不良影響，甚至對(duì)一般認(rèn)為血腦屏障通透性較高的牧羊犬也不會(huì)產(chǎn)生作用。因此該藥較伊維菌素、阿維菌素等藥品的安全性高，不會(huì)引起牧羊犬、喜樂(lè)蒂等犬的不良反應(yīng)。
三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)
在口服建議劑量(0.25毫克/千克體重/天)之后2~4小時(shí)后可達(dá)血中最高濃度;4~8小時(shí)脂肪組織可達(dá)最高濃度;由此可知米爾貝肟可在最短的時(shí)間內(nèi)到達(dá)寄生蟲(chóng)寄生部位，完成殺蟲(chóng)驅(qū)蟲(chóng)的效果。其排泄則是由糞便以原形排出，在投藥后48小時(shí)可排除90%以上;這意味著在完成驅(qū)蟲(chóng)后，米爾貝肟殘留成分可迅速排出體外，對(duì)寵物的生理負(fù)擔(dān)可減至最輕。
四、安全性
米爾貝肟的LD50為建議劑量的2000倍以上;慢性毒性試驗(yàn)確定的無(wú)毒性量為3毫克/千克體重/天;繁殖性能試驗(yàn)則以3毫克/千克體重/天的劑量由懷孕連續(xù)投藥至生產(chǎn)，對(duì)實(shí)驗(yàn)組米格魯母幼犬皆無(wú)任何影響。
日本三共株式會(huì)社連續(xù)十天以10倍建議劑量(2.5毫克/千克體重/天)針對(duì)感受性最高的牧羊犬(柯利犬)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，再分析其血液生化指標(biāo)的變化，結(jié)果肝功能指數(shù)GOT、GPT均無(wú)明顯變化甚至降低。故可由這些長(zhǎng)時(shí)間投予高劑量藥物后，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生理性能及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)了解，該藥對(duì)于其主要排泄器官——肝臟的影響微乎其微;另由其以原形排出體外可知：其體內(nèi)的生化過(guò)程應(yīng)是屬各類代謝途徑對(duì)生物體影響最小的方式，所以可以認(rèn)定米爾貝肟是一種相當(dāng)安全的藥品。
五、用法及用量
目前國(guó)外推出的米爾貝肟多為口服片劑，針對(duì)不同體重的犬貓?jiān)O(shè)計(jì)有不同的產(chǎn)品，一般每月喂一片即可達(dá)到預(yù)防體內(nèi)外寄生蟲(chóng)的目的。當(dāng)發(fā)現(xiàn)寵物已經(jīng)感染寄生蟲(chóng)時(shí)應(yīng)以500毫克/千克的殺蟲(chóng)劑量口服，間隔半月再口服一次，以殺死剛孵化出的幼蟲(chóng)，然后按預(yù)防用藥每月口服一片即可有效防止復(fù)發(fā)。為防止中毒、過(guò)敏等癥的出現(xiàn)，最好是按照建議口服劑量(0.25毫克/千克體重/天)連續(xù)用藥30天后請(qǐng)專業(yè)獸醫(yī)診斷體內(nèi)外寄生蟲(chóng)數(shù)量的變化，(轉(zhuǎn)下頁(yè))(接上頁(yè))再進(jìn)行下一步治療。由于氯芬奴隆具有強(qiáng)效的殺死體外寄生蟲(chóng)及蟲(chóng)卵的作用，常與米爾貝肟配伍或制成復(fù)方應(yīng)用。
六、注意事項(xiàng)
如果幼絲蟲(chóng)寄生數(shù)量過(guò)多，一次投藥量過(guò)大，殺死的幼絲蟲(chóng)分解產(chǎn)生內(nèi)毒素，對(duì)寵物健康會(huì)有危害，因此建議在獸醫(yī)指導(dǎo)下用a藥。
本品副作用極為少見(jiàn)，如果發(fā)現(xiàn)用藥后寵物有極度沉郁、厭食、嗜睡、流涎、嘔吐、腹瀉、癲癇、體虛等中毒癥狀時(shí)，應(yīng)給予相應(yīng)治療。如出現(xiàn)面部腫脹、蕁麻疹、撓抓、急性瀉、齒齦蒼白、昏迷、休克等過(guò)敏癥狀時(shí)，應(yīng)及時(shí)救治。
七、存在的問(wèn)題及展望
米爾貝肟作為防治寵物體內(nèi)外寄生蟲(chóng)病的特效藥在國(guó)外應(yīng)用已有20多年的歷史，但我國(guó)由于受專利保護(hù)政策的限制，至今還沒(méi)有該藥物上市。隨著國(guó)外專利到期的臨近，已有一些企業(yè)開(kāi)始關(guān)注對(duì)米爾貝肟的研究。浙江海正藥業(yè)已經(jīng)形成每年150千克米爾貝肟原粉的生產(chǎn)能力，并開(kāi)始銷往專利沒(méi)有覆蓋到的國(guó)家和地區(qū)。然而要想作為新獸藥在我國(guó)上市，其生產(chǎn)成本、制劑類型、配伍、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等問(wèn)題仍沒(méi)有解決。因此筆者寄希望于廣大獸藥企業(yè)，望能提前做好準(zhǔn)備，迎接一個(gè)新機(jī)遇的到來(lái)。
